非小细胞肺癌IV期治疗方案

40%新近诊断为非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）的患者属于IV期疾病。对此类疾病，治疗的目标主要是延长患者生命、控制疾病相关症状。治疗方案包括细胞毒化疗和靶向药物治疗。影响治疗方案选择的因素包括合并症、体能状态以及癌症的组织学和分子遗传学特征。在某些特定病例中，通常采用放疗和手术治疗来缓解症状。

IV期非小细胞肺癌的标准治疗方案

IV期非小细胞肺癌的标准治疗方案包括：

1.细胞毒性联合化疗（一线治疗），使用铂（顺铂或者卡铂）以及紫杉醇、吉西他滨、多西他赛、长春瑞滨、伊立替康和培美曲塞。

a. 治疗的影响因素

组织学

年龄与合并症

体能状态

2.贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗。

3.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（一线治疗）（适用于有EGFR突变的患者）。

4. EML4－ALK抑制剂（适用于EML－AKL基因易位的患者）。

5.免疫节点抑制剂与单抗用于特定的曾接受过以铂类为基础的化疗的鳞状或非鳞状转移性非小细胞肺癌患者。

6.一线化疗后维持治疗（适用于接受了四个周期的非培美曲塞－铂联合化疗后，病情稳定或治疗起效的患者）。

7.支气管内激光治疗和/或近距离放射治疗（有梗阻病变的患者）。

8.体外放射治疗（EBRT）（主要用于减缓局部肿瘤生长症状）。

体能状态良好的IV期疾病患者的随机对照试验表明，以顺铂为基础的化疗可提高生存率、减轻疾病相关症状。[5][临床证据水平分级: 1iiA] 贝伐珠单抗与紫杉醇和卡铂联合使用，可能对非鳞状细胞癌、体能状态良好、无咯血或其他出血史，无近期心血管疾病史的患者有效。以EGFR酪氨酸激酶抑制剂替代第一线或第二线化疗的治疗，可能对肿瘤中含有EGFR突变基因的患者，特别是对东亚裔、无吸烟史的患者，和腺癌患者有效。使用紫杉醇、培美曲塞二线化疗或厄洛替尼可以提高体能状态良好的患者的生存率。[临床证据水平分级: 1iiA] 化疗对体能状态较差的患者效果则并不确定。

细胞毒性联合化疗（一线治疗）

对于用于治疗晚期非小细胞肺癌的化疗药物的种类和数量，已经通过随机对照试验和荟萃分析进行了全面的评价。

数个随机试验评估了各种药物联合顺铂或卡铂对未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。基于试验的荟萃分析，可以得出以下结论：

加入所谓的靶向药物的某三种药物的组合，可能会提高生存率。

EGFR抑制剂可能对有EGFR基因突变的患者有效。

四个周期的铂联合化疗后的维持化疗可能会延长无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

铂联合长春瑞滨、紫杉醇、多稀紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、和培美曲塞也可以延长PFS。对于特定的患者，根据毒性作用的类型和频率不同，可有不同的首选方案。培美曲塞可能会对腺癌患者有效。

顺铂和卡铂的毒性作用不同，但疗效类似。有一部分试验和荟萃分析显示，顺铂的疗效更好，但是产生恶心、呕吐等毒性作用的风险更高。

非铂药物联用与以铂为基础的化疗相比并不会提高疗效。并且有一些研究表明这样反而会降低疗效。

三种常用化疗药物联合使用并不会提高生存率，而且毒性比两种药物联合更大。

证据（联合化疗）：

1.科克伦协作组织回顾了1980年1月到2006年6月发表的所有随机对照试验的数据。这些试验都是关于比较两种药物联合的治疗方案和单一药物治疗方案，或者比较三种药物联合的治疗方案和两种药物联合的治疗方案，对晚期非小细胞肺癌患者的疗效。共回顾了65项试验（共13601名患者）。

   a.比较两种药物联合的治疗方案和单一药物治疗方案的试验表明，在两种药物联合的治疗方案中，肿瘤缓解（比值比 [OR], 0.42; 95% 置信区间 [CI], 0.37– 0.47; P < .001）和一年生存率（OR, 0.80; 95% CI, 0.70–0.91; P < .001）有更明显的改善。在单一药物的治疗方案中，一年生存率为30％，而在两种药物联合的治疗方案中，一年生存率为35％，即一年生存率有5％的绝对增加。在两种药物联合的治疗方案中出现3、4级毒性作用的概率（OR的分布范围由1.2到6.2），与单一药物治疗方案相比，有统计学意义上的增长。在两种药物联合的治疗方案中，感染率则没有增长。

  b.比较三种药物联合的治疗方案和两种药物联合的治疗方案的试验表明，在三种药物联合的治疗方案中，一年生存率（OR, 1.01; 95% CI, 0.85–1.21; P = .88）并没有增加。中位存活比为1.00（95% CI, 0.94–1.06; P = .97）。

2.几个荟萃分析评估了顺铂和卡铂方案的优劣，得到了不同的结果。  其中一个荟萃分析报告了九个随机试验共2968名患者的个体病例数据。

与顺铂治疗相比，卡铂治疗相关的死亡率的风险有非统计学意义的增加（危害比[HR], 1.07; 95% CI, 0.99–1.15; P = .100）。

对于非鳞状肿瘤患者和用第三代化疗治疗的患者，卡铂为基础的化疗会导致死亡率显著增加（分别为：HR, 1.12; 95% CI, 1.01–1.23 和 HR, 1.11; 95% CI, 1.01–1.21, ）。

在荟萃分析中，同样也评估了与治疗相关的毒性作用。与顺铂相比，卡铂治疗更易导致血小板减少症（卡铂与顺铂分别为12%和6%; OR, 2.27; 95% CI, 1.71–3.01; P < .00）；而顺铂治疗会更易引起恶心呕吐（卡铂与顺铂分别为8%和18%; OR, 0.42; 95% CI, 0.33–0.53; P < .001）和肾毒性作用（卡铂与顺铂分别为0.5%和1.5%; OR, 0.37; 95% CI, 0.15–0.88; P = .018）。

作者的结论是，顺铂治疗不会导致严重毒副作用整体风险的大幅增加。这一全面的个体患者荟萃分析的结论，与其他基于基本相同的临床试验但只采用已发表的数据所做的荟萃分析的结论一致。

3.三个基于文献的荟萃分析中的试验对铂联合和非铂联合治疗进行了对比。

  a.第一个荟萃分析研究了37项可获得数据的试验，共包括7633名患者。

在以铂为基础的治疗中，应答的OR增加了62％（OR, 1.62; 95% CI, 1.46–1.8; P < .00）。在以铂为基础的治疗方案中，一年生存率增加了5％（铂联合与非铂联合分别为34%和29%; OR, 1.21; 95% CI, 1.09–1.35; P = .003）。

铂联合治疗和第三代联合治疗方案相比，一年生存率并未发现显著增长。（OR, 1.11; 95% CI, 0.96–1.28; P = .17）。

铂为基础的治疗方案的毒性作用更容易引起血液毒性，肾毒性，恶心和呕吐，但并不易导致神经系统毒性，发热性中性粒细胞减少和中毒致死。这些结果与第二个基于文献的荟萃分析的结果一致。

  b. 第二个荟萃分析研究了17项试验，共包括4920名患者。

铂类为基础的、两种药物联合的治疗方案中，1年生存率较高（相对风险[RR]，1.08；95% CI，1.01%–1.16%；P = .03）且有更好的部分缓解（RR，1.11；95% CI，1.02–1.21；P = .02），同时更容易出现贫血、恶心和神经系统毒性作用。

在亚分析中，铂类为基础的、两种药物联合的治疗方案可以改善1年生存率（RR, 1.16%; 95% CI, 1.06–1.27; P = .001），完全缓解率（RR, 2.29; 95% CI, 1.08–4.88; P = .03）和部分缓解率（RR, 1.19; 95% CI, 1.07–1.32; P = .002），但出现贫血、中性粒细胞减少、神经系统的毒性作用、恶心的风险会增加。

相反，铂为基础的、两种药物联合的治疗方案并没有增加一年生存率（RR, 0.95; 95% CI, 0.85–1.07; P = .43）。

  c.第三个荟萃分析研究了14项比较铂联合和非铂联合治疗作为一线治疗的III期随机临床试验。 试验组为吉西他滨和长春瑞滨（n = 4），吉西他滨和紫杉烷（n = 7），吉西他滨和表柔比星（n = 1），紫杉醇和长春瑞滨（n = 1），以及吉西他滨和异环磷酰胺（N=1)。此荟萃分析仅限于11个采用铂为基础的、两种药物联合的治疗方案的III期临床研究（铂联合治疗组和非铂联合治疗组分别2298名和2304名患者）。

以铂为基础的治疗方案可以显著降低一年内死亡风险（OR, 0.88; 95% CI, 0.78–0.99; P = .044），且化疗耐药的风险较小（OR, 0.87; CI, 0.73–0.99; P = .049）。

?铂联合治疗组和非铂联合治疗组报道的毒性相关死亡分别为44（1.9%）和29（1.3%）（OR, 1.53; CI, 0.96–2.49; P = 0.08）。采取铂为基础的化疗治疗的患者出现3-4级胃肠道和血液毒性作用的风险有统计学意义上的显著增加。而发热性中性粒细胞减少的风险没有统计学意义上的显著增加（OR, 1.23; CI, 0.94–1.60; P = .063）。

除对腺癌患者推荐使用培美曲塞之外，在其他有效的组合中，无法给出关于药物的剂量和服用时间的明确建议。

证据（药物和给药方案）：

1. 一荟萃分析研究了7个比较多西他赛与长春瑞滨的试验，其中共有2867名患者参与。 多西他赛在其中三个试验中与铂类药物联用，在两个试验与吉西他滨联用，在两个试验中作为单一药物。长春花生物碱（六项试验中用长春瑞滨，一项试验中长春地辛）在六个试验中与顺铂联用，在一个试验中作为单一药物。

o总生存率（OS）的综合估计结果显示，多西他赛可以将OS提高11%（HR, 0.89; 95% CI, 0.82–0.96; P = .004）。仅把长春瑞滨作为参照标准或仅采用两种药物联合治疗方案的敏感性分析，也得到类似的结果。

o多西他赛治疗方案中，出现3、4级中性粒细胞减少症和3、4级严重毒副作用的频率低于长春花生物碱治疗方案（分别为OR, 0.59; 95% CI, 0.38–0.89; P= .013 和 OR, 0.68; 95% CI, 0.55–0.84; P < .001）。

2.比较紫杉醇和卡铂每周或每3周给药的两个随机试验表明，每周用药在疗效和耐受性上无显著性差异。虽然随机对照试验的荟萃分析表明，顺铂联合治疗可能优于卡铂或非铂联合治疗，但疗效差异的临床相关性必须权衡预期的耐受性、给药安排、以及医务人员对个体病例的治疗决策的熟悉程度。

3.一个大型非劣效性III期随机研究比较了1725名、未经化疗、PS为0到1、IIIB或IV期非小细胞肺癌患者的OS。 患者在第一天服用顺铂75 mg/m2 ，第一天和第八天服用吉西他滨1250 mg/ m2 （n = 863），或者患者在第一天服用顺铂75 mg/ m2 和培美曲塞500 mg/ m2 （n = 862），每3周一次，共6个周期。

o顺铂和培美曲塞方案的OS并不劣于顺铂和吉西他滨方案（中位生存率分别为10.3 个月 和 10.3个月；HR, 0.94; 95% CI, 0.84%–1.05%）。

o对于腺癌患者（n = 847; OS分别为12.6 个月 和 10.9 个月）和大细胞癌的患者（n = 153; OS分别为10.4 个月 和 6.7 个月），顺铂和培美曲塞方案的OS在统计学上优于顺铂和吉西他滨方案。

o相反地，对于鳞癌患者（n = 473; OS分别为 10.8 个月 和 9.4 个月），顺铂和吉西他滨方案的OS明显优于顺铂和培美曲塞。顺铂和培美曲塞方案中，出现3级或4级中性粒细胞减少、贫血和血小板减少（P ≤ .001），发热性中性粒细胞减少（P = .002），脱发（P < .001）的风险显著低于另一方案，但更容易出现3或4级恶心（P = .004）。

o这项研究表明，顺铂和培美曲塞联合使用是另一种可选择的、在治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗中使用的方案。研究也表明可能由于组织学差异而出现不同的结果。