非小细胞肺癌I期治疗方案

非小细胞肺癌 IA期和IB期标准治疗方案

非小细胞肺癌 IA期和IB期标准治疗方案如下：

1. 手术。

2．放疗。

化疗和放疗并不能明显改善非小细胞肺癌 I期肿瘤完全切除患者的预后。

手术

外科手术是治疗NSCLC I期患者的首选方案。肺叶切除或肺段、楔形或袖状切除术都可能适用。肺功能受损的患者适合肺段或楔形切除原发肿瘤。患者术前的整体医疗状况评估，尤其是患者的肺功能储备，对于评估手术获益至关重要。手术术后死亡率和年龄相关，但肺叶切除手术的死亡率一般会有3％到5％。

证据（手术）：

1．肺癌研究小组进行了一项随机对照试验（LCSG-821），比较I期患者肺叶切除与局限性切除的效果。该研究结果如下：

?肺叶切除治疗比局限性切除治疗的局部复发率更低；

?二者之间总生存率（OS）无显著差异。

2.一项比较解剖性肺段切除和肺叶切除术的非随机试验也报道了类似的结果。

?肺叶切除患者中，肿瘤大于3厘米的患者可获得生存受益，而肿瘤小于3厘米的患者却未获得生存受益。

?在不考虑肿瘤大小的情况下，肺叶切除后的局部复发率显著低于解剖性肺段切除。

3.一个I期患者的临床研究结果如下：

?即使进行了完全切除，楔形或肺段切除手术治疗的患者仍有50％的局部复发率（即，62例患者中有31人复发）。

4.  科克伦协作组织（Cochrane Collaboration）回顾了11项关于肺癌I-IIIA早期的随机对照试验，共纳入1,910例接受外科手术患者。 三项试验汇总分析得出以下结论：

?经手术切除同侧纵隔淋巴结完全清扫（CMLND）的I期、II期或IIIA期可手术非小细胞肺癌患者的四年生存期比经手术切除和淋巴结取样的患者高，死亡风险比（HR）预计值为0.78 （95 ％置信区间[CI]， 0.65-0.93， P = 0.005） [临床证据水平分级：1iiA ]

?同侧纵隔淋巴结完全清扫（CMLND）组的患者癌症复发率（局部或远端癌症复发率）明显减少（相对风险[RR] 为0.79 ，95％置信区间， 0.66-0.95，P = 0.01），主要原因是远处癌症的复发数明显减少（相对风险为0.78，95％置信区间，0.61-1.00，P = 0.05） 。

?手术中死亡率无差异。

?同侧纵隔淋巴结完全清扫（CMLND）组的患者中，漏气持续5天以上更加普遍（相对风险为2.94 ，95％置信区间，1.01-8.54，P = 0.05）。

5. 在一项大样本III期随机对照临床试验（ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]）中，评估了同侧纵隔淋巴结完全清扫与淋巴结取样的效果。

初步分析显示，二者的手术并发症和死亡率相当。

总生存、疾病无进展生存、局部复发和区域复发方面无明显差别。 [临床证据水平分级：1iiA ]

目前的证据表明，肺癌切除结合同侧纵隔淋巴结完全清扫与肺癌切除结合系统性纵隔淋巴结取样相比，对于I期，II或IIIA期非小细胞肺癌患者生存状况有微小至轻度的改善效果。 [临床证据水平分级：1iiA]

证据（手术）的局限性：

由于参与的患者数量相对较少和研究方法的不够完善，局部和区域局部非小细胞肺癌患者的手术治疗效果的结论仍有局限性。

辅助治疗

许多患者术后会发生区域或远处转移。这类患者为评估术后化疗或放疗的临床效果类研究的对象。目前，并没有证据表明化疗或放疗能够改善非小细胞肺癌Ⅰ期肿瘤完全切除患者的的预后。

辅助放疗

对术后（辅助）放疗（PORT）的临床意义进行评估发现，放疗不能改善非小细胞肺癌Ⅰ期肿瘤完全切除患者的预后。

证据（辅助放疗） ：

1.基于10项对照试验，涉及2232人的一项荟萃分析得出了以下结论：

?接受术后放疗患者的死亡风险比接受单纯手术患者的高18%（HR为1.18 ，P = 0.002） 。这相当于2年生存率绝对减少6％，（ 95％置信区间，2-9 ），总生存率从58％减少至52 ％ 。探索性亚组分析表明，这种负面效应在Ⅰ/Ⅱ期、N0-N1患者中最明显，而暂无证据表明对III期，N2患者有负面作用。

?局部（HR为1.13，P = 0.02），远处（HR为1.14，P = 0.02）与整体（HR 1.10 ，P = 0.06 ）无复发生存期研究结果显示PORT具有不良作用。 [临床证据水平分级： 1iiA ]

这些结果能否通过放疗技术的改进，临床靶区的界定和心容量的限制得到改善，还需要进一步分析确定。

辅助近距离放射治疗

对于接受了亚肺叶切除的Ⅰ期非小细胞肺癌患者，术中应用缝合线（辅助）近距离放射治疗以提高局部控制的应用价值已经得到了评估;目前并未发现它可以改善治疗效果。

证据（辅助近距离放射治疗）：

1.一项在222例接受了亚肺叶切除的患者中，研究使用或不使用缝合线近距离放射治疗的随机III期临床试验报告如下：

以局部复发为首要治疗终点的对比无差异（5年观测时间，14.0％VS 16.7％；P =0.59）。

总体生存（OS）无差异（5年观测时间，61.4％VS55.6％; P =0.38）[临床证据水平分级：1iiDiii] VS[临床证据水平分级：1iiA]

辅助化疗

根据一项荟萃分析的结果显示，除了用于临床试验，不推荐对Ⅰ期非小细胞肺癌完全切除患者使用术后化疗 [临床证据水平分级：1iiA]

证据（非小细胞肺癌Ⅰ期辅助化疗）：

1.一项荟萃分析汇总了1995年以后进行的5项大型研究（共4584名患者）中的数据，研究对象为非小细胞肺癌肿瘤完全切除，并均接受基于顺铂化疗的患者。

  a.中位随访时间为5.2年，整体死亡风险比（HR）为0.89（95％置信区间，0.82-0.96，P = 0.005），这相当于化疗使5年生存率提高5.4％。

  b.非小细胞肺癌不同发展阶段的患者治疗效果不一（趋势检验，P=0.04，IA期HR为1.40，95％置信区间，0.95-2.06 ; IB期HR为0.93，95％置信区间，0.78-1.10；II期HR为0.83，95％置信区间，0.73-0.95 ; III期HR为0.83，95％置信区间0.72-0.94 ）。

  c.不同药物化疗效果（交互测试，P=0.11）没有显著差异：包括长春瑞滨（HR为0.80; 95% 置信区间, 0.70–0.91）、依托泊苷或长春花生物碱（HR为0.92;95%置信区间,0.80–1.07和其他药物（HR为0.97，95％置信区间，0.84-1.13）。

  d.结果显示长春瑞滨化疗效果更好，这可以谨慎地解释为长春瑞滨联合顺铂用药时需要使用较大剂量的顺铂。并且身体状态好的患者，化疗效果也更好。

  e.化疗效果和下列几个因素之间没有明显关系：

? 性别。

? 年龄。

? 组织学差异。

? 手术类型。

? 计划的放疗方案。

? 计划的顺铂总剂量。

2.其他几项随机对照试验和荟萃分析评估了I，II ， IIIA期非小细胞肺癌患者术后使用化疗的疗效。

尽管已经有足够的证据表明，术后化疗对II期或IIIA期非小细胞肺癌患者有明显的治疗效果，但对于IB期非小细胞肺癌患者的治疗效果并不明确。

证据（非小细胞肺癌 IB期辅助化疗） ：

1.癌症和白血病B组研究（The Cancer and Leukemia Group B，CALGB - 9633）对比了卡铂和紫杉醇辅助化疗组与单纯术后观察组之间的差异。受试者为非小细胞肺癌 IB期肿瘤切除患者，这些患者在肿瘤切除4~8周内，被随机分配到术后化疗组和单纯观察组，结果如下：

?术后随访74个月，两组之间的生存率没有显著性差异（HR为0.83; 置信区间0.64-1.08 ，P = 0.12）。

?3?4级中性粒细胞减少是主要的毒副反应，没有与治疗相关的死亡事件发生。

?探索性因果分析显示，对于肿瘤不小于4厘米的患者，化疗组的生存率显著高于单纯观察组。（HR为0.69; 置信区间0.48-0.99，P = .043）。

由于生存差异较小， CALGB – 9633研究可能无法检测这种很小但具有临床意义的生存改善。此外，使用卡铂或顺铂联合用药可能会对结果产生影响。目前尚没有任何可靠证据表明，术后化疗能提高非小细胞肺癌 IB期患者的生存。 [临床证据水平分级：1iiA ]。

放疗

对于有手术禁忌症的患者和不适用手术的非小细胞肺癌 I期肺功能储备充足的患者，可接受放疗。

传统放疗

从历史角度来看，主要的放疗方法为使用兆伏级设备在肿瘤中段平面给予约60-70 Gy的放射量，按照传统方法分次给予（每天1.8-2.0Gy）。

预后：

在几项最大的放射治疗回顾性研究中，无法手术的患者接受放射治疗的5年生存率为10%~30%。。几项研究也都发现T1，N0期肿瘤患者组的结果更令人满意，5年生存率为30%~60%。然而，剂量范围在60-65Gy的传统放疗的患者多达50%出现了局部控制失败。

证据（放疗）：

1．一项针对可切除病灶小于4cm，不能进行或拒绝进行手术的70岁以上患者的研究报告，得出了以下结论：

?  接受根治性放疗的患者与历史对照组中接受根治性手术治疗的年龄相似患者5年生存率类似。

2.一项小型对照研究报道了以下结果：

?  额外的支气管腔内放疗与体外放疗相比，能更好控制局部肿瘤。 [临床证据水平分级：3iiiDiii]

大量患者不适合接受标准的手术切除的原因是围手术期并发症发病风险高。因此，这类患者更加适合接受观察和放射治疗。一些观察性非随机对照研究比较了肿瘤切除、放疗和单纯观察的治疗结果，这些研究结果表明单纯观察组的患者生存期更短，死亡率更高。

放疗技术在不断提高，比如根据肿瘤位置的移动来计划放疗的技术，适形计划放疗技术（如三维适形放疗和调强适形放疗），以及影像引导下的放疗。现代的体外放射治疗方式包括大分割放疗和立体定向全身放疗等。由于有效数据有限，现在仍不明确那种方法更为有效。

大分割放射治疗

大分割放射治疗是指使用比每日常规放疗略高的剂量（如2.4-4.0Gy）进行治疗，时间周期也比常规分次放疗更短。多个前瞻性I/II期试验已经证明，使用60到70Gy的大分割放射治疗3至4周，每日剂量为2.4到4.0Gy时，出现中至重度毒性反应的发生率较低，2年的总生存率（OS）为50％至60％，2年内80％至90％的肿瘤得到了局部控制 [临床证据水平分级：3iiiA]。

全身立体定向放射治疗（SBRT）

SBRT是一种高度适形的，经过为期1至2周的极大分割过程（例如，一至五次治疗）的大剂量放射治疗。常用的方案包括18Gy×3，12~12.5Gy×4和10~12Gy×5，相比于传统常规放疗方案，这是一个相当高的生物有效剂量。

多个前瞻性I/II期临床试验和机构系列研究已经证明SBRT导致肺毒性的发生率较低（有症状的放射性肺炎的发生率低于10%），2年OS在50％至60％，而且2年内肿瘤得到控制的比例在90％至95％。 [临床证据水平分级：3iiiA]

证据（SBRT）：

1.来自印第安纳大学的早期I/II期临床试验确定了三段分割的SBRT治疗T1期肿瘤的最大耐受剂量为18Gy×3，而这个方案使2年OS达到55％，2年内肿瘤得到局部控制的比例在95%。

中央型肿瘤（定义为从气管到叶支气管水平的气管支气管树周围2cm内）的患者中观察到5级毒性反应的发生率达到不可接受的高值（8.6％）。

2. 随后的多中心临床试验（RTOG-0236[NCT00087438]）在55例T1至T2期周围型肿瘤患者中研究了18Gy×3方案，结果发现3年OS为56％，3年内原发肿瘤得到控制的比例为98%。

中至重度毒性反应的发生率较低，3级毒性反应的患者占24%，4级毒性反应的患者为4%，未出现5级毒性反应，3级放射性肺炎的发病率为4%。

3. 报道过的最大病例研究来自阿姆斯特丹自由大学医学中心，研究共招募676例T1到T2期肿瘤患者，分别使用三分、五分或八分法在适宜剂量下（根据肿瘤临近重要器官定制分次方案）接受全身立体放射治疗。

中位随访时间32.9个月，中位OS为40.7个月，2年局部控制率为95％。

4. 虽然根据印第安纳大学II期临床试验结果，中央型肿瘤是三分法SBRT的禁忌征，但随后的系统回顾分析报道：在315例患者的共563个中央型肿瘤显示严重毒性反应的发生率要低得多，其中更长期的SBRT方案（例如4~10次分割）出现5级毒性反应的风险在1％到5％。一个多中心I/II期试验（RTOG-0813[NCT00750269]）正在进行，以确定五分法SBRT方案治疗中央型肿瘤的最大耐受剂量。

常规放射治疗与SBRT对比的随机试验（NCT01014130）和大分割放射疗法与SBRT对比的随机试验（NCT01968941）正在进行，以确定最佳的放射治疗方案，但立体定向放射治疗已经在无法手术的I期非小细胞肺癌患者中被广泛采用。

处于临床评估阶段的治疗选择

处于临床评估阶段的治疗选择包括以下内容：

1． 术后化疗预防的临床试验（如ECOG-5597试验中的证据所示）。

2． 支气管内疗法，包括光动力疗法，用于高度筛选的T1，N0，M0肿瘤患者的治疗。

当前临床试验

欲知正在接收I期非小细胞肺癌患者的临床试验，可登陆美国NCI临床试验网站查询。临床试验列表还可以按地点、药物、干预和其他标准进一步查看。

一些其他临床研究的基本信息也可以从NCI网站上获取。