非小细胞肺癌预防

什么人群有风险？

肺癌的风险主要有两方面，年龄增长和长时间吸烟史。肺癌在男性中比女性中更为常见，在低社会经济状况人群中更常见。肺癌在人群中的分布特点与吸烟史高度相关。有一点例外之处是非裔美国男性有很高的肺癌发病率和死亡率，这点不能单靠吸烟来解释。

在非吸烟者中，比较重要的因素包括二手烟暴露、电离辐射，以及工作场所的肺癌致癌物暴露，如石棉等。与普通人群相关的放射暴露包括环境中氡暴露以及医疗中的放射暴露，尤其是高剂量放射，例如胸部或乳房放射治疗。[2] 吸烟经常与这些危险因素相互作用。有些情况，如氡暴露和石棉暴露等，吸烟加上一种其他危险因素造成的患癌风险要远远大于各风险的总和。

与肺癌风险正相关的因素

吸烟

从1964年的卫生局局长报告开始，之后多次的局长报告中都回顾了吸烟与肺癌相关的证据，形成了有明确记载的大量科学证据，证明吸烟能够导致肺癌，并且是肺癌的主要病因。

有明确证据证明吸烟能够导致肺癌。肺癌的风险与吸烟有剂量相关性，并且随着每天吸烟量和吸烟年数增加而显著增加。平均来说，现吸烟者患肺癌的风险大概是非吸烟者的20倍。

效应级别：非常大程度地增加肺癌风险

研究设计：许多前瞻性队列和病例对照研究，结合关于人口吸烟率的准实验证据可以预测人口层面的肺癌负担。

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

二手烟暴露

有明确证据证明二手烟确实是肺癌的病因。

效应级别：较小程度地增加肺癌风险。与未暴露于二手烟的非吸烟者相比，暴露者的患肺癌风险会升高约20%。

研究设计：前瞻性队列和病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

放射线暴露

有明确证据证明放射线暴露会提高肺癌的发病率和死亡率。吸烟会大大地加强这种可能性。

效应级别：肺癌风险增加符合剂量-反应梯度，在低水平放射线暴露风险增加较小，而高水平暴露会导致更大的风险增幅。

研究设计：队列和病例对照研究

内部效度：一般

一致性：好

外部效度：好

工作场所的肺癌致癌物暴露

有明确证据证明在工作场所暴露于石棉、砷、铍、镉、铬和镍等物质会增加肺癌的发病率和死亡率。

效应级别：较大程度地增加肺癌风险（五倍以上）。风险有剂量-反应梯度，高水平暴露与高风险相关。吸烟会增强以上致癌物的效应，所以吸烟者的风险大幅提高。

研究设计：队列与病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

空气污染

有明确证据证明，室外的空气污染暴露，特别是微小颗粒暴露，会增加肺癌的发病率和死亡率。

效应级别：肺癌风险增加。与暴露最低水平的人群相比，暴露水平最高的人群肺癌风险升高约40%。

研究设计：队列与病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

与肺癌风险相关性不确定的因素

饮食因素

有并不确定的证据显示，肺癌和饮食因素（如食用水果和蔬菜）之间有负相关，但是相关关系不能排除吸烟的影响。

效应级别：中等程度负相关，但是难以确定是真正的因果关系还是受到吸烟的混杂因素影响。

研究设计：许多队列和病例对照研究，以及荟萃分析

内部效度：一般

一致性：一般

外部效度：好

体育锻炼

有并不明确的证据显示，肺癌和体育运动之间有负相关，但是相关关系不能排除吸烟的影响。

效应级别：中等程度负相关，但是难以确定是真正的因果关系还是受到吸烟的混杂因素影响。

研究设计：许多队列和病例对照研究，以及荟萃分析

内部效度：一般

一致性：一般

外部效度：好

降低肺癌风险的干预

避免吸烟

有明确证据证明吸烟能够导致肺癌，因此避免吸烟能够降低原发性肺癌的死亡率。

效应级别：显著降低肺癌风险

研究设计：队列和病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

戒烟

有明确证据证明长期持续戒烟能够降低肺癌的发病率和患第二原发性肺部肿瘤的可能。

效应级别：中等程度地降低肺癌风险

研究设计：队列和病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

消除二手烟

有明确证据证明二手烟暴露会导致肺癌，因此防止暴露于二手烟能够降低原发性肺癌的发病率和死亡率。

效应级别：小幅降低肺癌风险

研究设计：队列和病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

减少或消除在工作场所的肺癌致癌物暴露

有明确证据证明在工作场所暴露于石棉、砷、镍和铬等物质会导致肺癌。因此减少或消除在工作场所的已知肺癌致癌物暴露能够相应地降低肺癌的风险。

效应级别：降低风险，暴露程度越低风险越低。

研究设计：队列和病例对照研究

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

减少或消除氡暴露

有明确证据证明室内氡暴露会提高肺癌的发病率和致死率，特别是对于吸烟人群。在氡浓度较高的家庭采取阻止氡进入室内的措施（如封闭地下室）能够相应地降低肺癌的风险。

效应级别：风险增加符合剂量-反应梯度，在大多数家庭级别的暴露中风险上升较小，而高水平暴露会导致更大的风险增幅。

研究设计：队列和病例对照研究

内部效度：一般

一致性：好

外部效度：一般

增加肺癌风险的干预

现吸烟者补充β-胡萝卜素

有明确证据表明，严重吸烟者服用药理学剂量的β-胡萝卜素会增加肺癌的发病率和死亡率，且与该补充剂有关联。

效应级别：小幅度地增加风险

研究设计：两项随机对照试验，结果一致

内部效度：好

一致性：好

外部效度：好

不能降低肺癌风险的干预

非吸烟者补充β-胡萝卜素

有明确证据表明，服用药理学剂量β-胡萝卜素的非吸烟者与服用安慰剂的非吸烟者相比，肺癌的发病率和死亡率没有显著差异。

效应级别：没有显著效应

研究设计：随机对照试验

内部效度：好

一致性：好

外部效度：一般

维生素E（生育酚）

有明确证据表明使用维生素E补充剂不会影响肺癌的患病风险。

效应级别：不相关，证据强度较强

研究设计：随机对照试验

内部效度：好

一致性：一般

外部效度：好

背景

发病率和死亡率

肺癌对美国民众的健康有很大影响，据估计，2016年会有总计224,390例新发的肺癌病例和158,080例死亡病例。每年美国因肺癌死亡的人数超过了排在2-5位四种癌症死亡总人数。过去的一个世纪中，肺癌的发病率和死亡率显著上升，刚开始是男性人群，之后对于女性人群也是如此。肺癌发病率和死亡率变化的趋势和吸烟的流行度变化模式高度相似，二者中间有一段时间的潜伏期。由于男性和女性的吸烟流行度存在时间上的变化，男性的肺癌发病率从1990年开始就在持续下降。男性肺癌发病率从最高的1984年的每十万人102.1例下降到了2011年的每十万人78.6例。女性人群中并没有类似的变化。在美国，据估计，2016年肺癌将占所有癌症新发病例的14%，以及死亡病例的25%。肺癌对于男性和女性来说都是癌症死亡的首要原因。2016年，据预测将有72,160名美国女性因肺癌死亡，而因乳腺癌死亡的人数约是40,450名。

在美国，非裔美国人的肺癌发病率和死亡率比其他任何民族/种族都高，主要是因为非裔美国男性的肺癌发病率和死亡率非常高。2008~2012年间，非裔美国男性肺癌的发病率比白人男性高（分别为90.9/10万和70.3/10万），而在女性中则没有种族差异性（分别为50.8/10万和52.7/10万）。类似的，在同一时间段内，非裔美国男性肺癌死亡率比白人男性高（分别为73.1/10万和59.7/10万），而非裔美国女性死亡率则比白人女性低（分别为35.8/10万和39.1/10万）。

手术治疗或放疗是早期癌症的治疗选择。2011年，肺癌的五年相对生存率是18%，其中男性比女性生存率低，非裔美国人比白人生存率率低。例如，非裔美国男性的五年生存率比白人男性低（分别为12.4%和15.6%），非裔美国女性则比白人女性低23%（分别为18.2%和21.2%）。

有假设认为女性比男性更易患吸烟引起的肺癌，但是比较男女中吸烟与肺癌相关性的研究结果显示，该假设并不成立。

多民族群组研究发现，在控制吸烟量的情况下，非裔美国人患肺癌的风险要高于其他民族/种族人群。有假设认为薄荷香烟是导致非裔美国人看起来更易因吸烟患肺癌的原因，但是薄荷香烟和普通香烟相比并不会导致更高的肺癌风险。

吸烟是肺癌的主要危险因素

20世纪肺癌的流行主要原因在于吸烟的增加，而吸烟是肺癌的主要病因。美国境内肺癌死亡率呈三倍差异与不同州的吸烟流行状况有一定关系。例如，1996年至2000年间，按年龄调整的肺癌平均年死亡率最高的州是肯塔基州（78/10万），2001年肯塔基州现吸烟者占31%；而肺癌死亡率最低的州犹他州（26/10万）的吸烟流行度则最低（13%）。

癌变的生物学原理

了解癌变的生物学原理对于研究有效的癌症防治策略至关重要。关于癌变有两个很重要的概念，一是癌变的多步骤性，二是癌变的区域性弥散性。肺的上皮癌一般需要经过几年的时间，经过若干步骤的发展，可以根据概念分为三个阶段：发生、发展和进展。这一概念是通过对人类癌前病变（如化生、异常增生等）进行临床组织学辨认而得出的。区域性癌变的含义是多次重复暴露于致癌物（主要是烟草）可以导致肺内有多个相互独立的癌变同时发生。对于因为吸烟而患呼吸消化道癌症的患者，在致癌物暴露区域也可能会有多个独立病灶的癌前病变。多步骤、区域性癌变过程为预防性研究提供了模型

危险因素

与肺癌风险正相关的因素

吸烟

对于肺癌（和许多其他癌症）来说，最重要的危险因素就是吸烟。流行病学数据已经确认吸烟是肺癌的主要原因。从20世纪60年代起就有大量证据证明其因果关系，当时英国和美国的国家报告让公众认识到吸烟对于癌症的风险。据估计，由于吸烟导致的肺癌在男性和女性人群中分别占总数的90%和78%。香烟的制造业有了很大改变，但是没有证据显示“低焦油”或“低尼古丁”香烟比正常香烟的致癌风险小。香烟是造成肺癌负担的最重要原因，因为香烟普及范围广泛，且吸香烟者吸烟频率更高，但是对于雪茄和烟斗，也都有队列和病例对照研究证明了它们与肺癌风险的正相关关系。由于雪茄在美国越来越流行，其风险也受到了格外的重视。

肺癌的发展是多步骤致癌作用累积的结果。长时间暴露于香烟等致癌物下导致的遗传损伤是多步骤癌变的主要驱动因素。吸烟与人类肺组织内DNA加合物的形成相关，这也是产生遗传损伤的证据。分子学数据显示吸烟和肺部的致癌作用有很强的联系。

二手烟

二手烟也是已经被证实的肺癌病因。二手烟和吸入的“主流烟”有相同的成分，只是浓度较小，是主流烟的1%-10%。在暴露于二手烟的人群中，烟草暴露的生物标志物水平会上升，如尿可替丁、尿亚硝胺代谢物和致癌物-蛋白质加合物等。

家族史

阳性肺癌家族史也是危险因素之一。一项流行病学研究的荟萃分析发现，肺癌家族史阳性的人患肺癌的风险约是亲戚中无人患肺癌的人的两倍。但是由于吸烟经常是在家中，家庭成员会暴露在二手烟中，因此还不能确定家族史是否代表了独立于吸烟的单独的遗传风险。

人免疫缺陷病毒（HIV）感染

HIV感染在统计学上与肺癌风险呈正相关。例如，一项对13项研究进行的荟萃分析发现，HIV感染者患肺癌的风险比非感染者高2.6倍（标准发病比为2.6；95%置信区间2.1-3.1）。二者的相关性的临床意义还有待阐明，因为这有可能显示HIV使人更易患肺癌，但是也有可能仅仅显示出因为HIV感染者中吸烟的流行度（研究估计为59%~96%）高于普通人群（约20%）。

其他导致肺癌的环境因素

工作场所的肺癌致癌物暴露

除了吸烟外，还有若干种环境暴露与肺癌有因果联系，但是它们造成的肺癌负担和吸烟比起来小得多。许多关于工作场所高暴露的研究已经发现了多种肺癌致癌物。工作场所暴露一共导致了约10%的肺癌。这些致癌物包括石棉、氡、焦油和烟灰（多环芳烃的原料）、砷、铬、镍、铍和镉等。吸烟与其中多种致癌物有协同作用，能显著增加肺癌风险。在发达国家，上述物质在工作场所的暴露情况已经得到有效控制。

放射线暴露

根据对高剂量辐射暴露人群的研究，现已确定肺癌是一种与电离辐射暴露之间存在因果关系的癌症类型。与肺癌有关的辐射有两种：高能电离电磁辐射（比如x射线和γ射线）和粒子辐射（比如α粒子和中子）。

日本原子弹爆炸幸存者研究是有关辐射暴露的重要早期数据来源。这些研究表明，单次高剂量γ射线暴露就足以增加人们罹患肺癌的风险，而且这种影响呈剂量依赖性。研究人员还评估了因多种疾病需接受放射治疗的患者罹患肺癌的风险。肺结核患者接受肺萎陷疗法治疗并通过频繁的荧光镜透视检查来监测病情，随着时间的推移，其累积辐射剂量约为0.85戈瑞（辐射单位）。对这些肺结核患者的研究表明，即使存在与这种辐射暴露模式有关的任何肺癌风险，也难以检测出来。相反，许多研究结果都有明确的证据表明：为治疗癌症而进行胸部放疗会增加患者罹患肺癌的风险，且这种影响呈剂量依赖性。这些证据大多指向乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。与不吸烟的患者相比，吸烟的患者在接受放射治疗后罹患肺癌的风险更高。

辐射暴露和肺癌之间的关系对一般人群也有影响。比如，做CT扫描检查在美国人口中相对比较普遍，这可能会使全国人口层面上的患癌人数增加。鉴于电离辐射与肺癌风险之间的既定关系，研究人员强烈要求，当癌症筛查涉及电离辐射暴露时，一定要谨慎行事，比如使用低剂量螺旋CT而不是高剂量辐射技术来筛查肺癌，从而使风险降至最低。

由于粒子（比如α粒子）可以将能量聚集在人体组织中，所以在同等剂量下，与放射线（比如x射线）相比，粒子会给人体造成更大的伤害，而α粒子的主要来源是氡。氡是一种由铀衰变系自然产生的惰性气体，现已成为一个公共健康问题。对暴露于高浓度氡的地下铀矿工人的研究以及其他支持性科学证据已经证明，氡暴露会引起肺癌，而且这种影响在吸烟的铀矿工人中更加明显。氡对社会利益的危害更广，因为它会以土壤氡的形式进入建筑物，使人们普遍暴露于氡环境中。

根据研究人员对肺癌和室内氡暴露的病例对照研究的荟萃分析和综合分析结果进行预计，室内氡暴露所致肺癌死亡在全部肺癌死亡病例中占大约10%，在死于肺癌的终生不吸烟者中占大约30%。由于吸烟和氡暴露之间具有协同促进作用，所以吸烟者的氡相关肺癌风险大大高于非吸烟者。对于住宅中氡浓度较高的居民来说，预防措施就是做好房屋地基密封，防止氡气泄漏到室内。

空气污染

尽管之前的病例对照和队列研究没有发现空气污染与肺癌之间的关联，但是现有证据指出它们之间实际上是有相关关系的。具体来说，有两项前瞻性队列研究了证据显示，空气污染和肺癌风险有正相关，但相关性较弱。有一项研究对美国的六个城市进行了长时间的随访，发现空气中微粒的浓度每增加10微克/立方米，肺癌死亡率的调整后相对风险就上升为1.27（95%置信区间0.96-1.69）。美国癌症协会的癌症预防研究II发现，在调整吸烟以及上述其他危险因素后，居住在空气中硫酸盐浓度较高地区的居民患肺癌的风险高于硫酸盐浓度最低地区的居民（调整后相对风险为1.4；95%置信区间1.1-1.7）。该报告随后更新称，观察发现微粒浓度每上升10微克/立方米，肺癌风险就增加14%。亚洲地区的关于各空气污染物与肺癌死亡率之间的相关性也增强了二者的相关性证据、新西兰和欧洲也有文献记载某种颗粒物暴露与肺癌风险之间的正相关关系。

与肺癌风险相关性不明确的因素

饮食因素

许多病例对照和前瞻性队列研究结果都显示，食用水果和蔬菜较多的个体患肺癌的风险低于食用水果蔬菜少的个体。在世界癌症研究基金会（WCRF）的系统性回顾中，支持食用非淀粉性蔬菜能降低肺癌风险的证据被评定为“有限的提示作用（limited suggestive）”，而支持食用水果及含类胡萝卜素的食物能降低肺癌风险的证据被评定为“可能（probable）”的相关性。但是，随后进行的只针对前瞻性研究进行的系统回顾和荟萃分析在调整了吸烟的影响后发现，类胡萝卜素降低肺癌风险的证据并不明确。

研究者不仅研究了水果、蔬菜以及微量元素的摄入作用，还研究了大量膳食及人体测量因素对肺癌风险的影响。有研究发现一些人体测量指标对与肺癌风险有影响，如较瘦的人可能比体质指数（BMI）大的人患肺癌的风险更高。也有荟萃分析的结果发现极大量的饮酒（超过每天一次）与肺癌风险呈正相关。

尽管对饮食因素的研究得到了一些有意义的结果，但是由于吸烟者的饮食结构一般来说比非吸烟者差，所以很难将吸烟的混杂影响与饮食独立的影响分辨开。在考虑饮食与肺癌风险的相关性时，必须要考虑到吸烟作为混杂因素可能是存在相关关系的原因。

体育锻炼

有一项荟萃分析显示，较多的体育锻炼是肺癌的保护因素。总体来讲，关于体育锻炼的证据正反面都存在，但是有若干研究发现更爱运动的人比运动较少的人患肺癌的风险更低，在调整了吸烟因素以后，这一结果也成立。世界癌症研究基金会将支持体育锻炼与肺癌风险之间的负相关的证据评定为“有限的提示作用（limited suggestive）”。

关于体育锻炼的研究得出了稳定、一致的与肺癌风险呈负相关的结论，但是由于吸烟者和非吸烟者的运动习惯差异很大，因此很难推断体育锻炼是否与癌症风险有直接的相关关系。

从未吸烟者的肺癌

在吸烟现象比较常见的国家里，约有10%-20%的肺癌是发生在从未吸烟过的人群中。这一人群患肺癌的明确病因是氡暴露和二手烟暴露。在以下情况下也发现从未吸烟者患肺癌的风险升高：石棉暴露，除氡以外的离子放射源放射，以及由于煤等化石燃料燃烧造成的室内空气污染。对于从未吸烟的人群，仅有有限的证据提示肺癌与体育锻炼、饮食、饮酒和人体测量等因素有关，但是这些研究通常发现上述的相关关系对于从未吸烟者与曾吸烟者来说差别不大。然而，由于对曾吸烟者进行的流行病学分析并不能完全排除吸烟造成的混杂，并且两个人群肺癌的发病途径可能有差异，所以在将曾吸烟者身上得到的研究结果外推到从未吸烟者时，要格外谨慎。

与肺癌风险呈负相关的干预

避免吸烟和戒烟

烟瘾对于公共卫生的危害十分重大。与非吸烟者相比，吸烟者患肺癌（及许多其他癌症）的风险与吸烟存在着与剂量有关的正相关关系。

据估计，约有85%的肺癌患者死于吸烟。而戒烟则会给患者带来显著获益。避免吸烟是预防癌症的最好方法，而戒烟对癌症的预防效果取决于戒烟前的吸烟年限和强度，以及戒烟的时间长短。有研究称戒烟十年者相比于持续吸烟者，肺癌的死亡率会下降30%-50%。

全人口水平的烟草控制提供了强有力的准实验证据，在人口水平降低吸烟暴露能够降低肺癌的发生率。由于更少的人开始吸烟而更多的人戒烟，因此烟草消费降低，这也使得男性的总体年龄调整肺癌死亡率从上世纪80年代中期开始下降，这与男性吸烟流行度从60年代开始持续下降相吻合。而不同性别的肺癌情况随时间的变化趋势也反映了：1）女性开始流行吸烟比男性晚，以及2）女性吸烟流行度降低时间比男性晚。

戒烟指南

吸烟者会产生尼古丁依赖，也因此暴露于致癌性和遗传毒性物质，并且与剂量相关。克服尼古丁依赖非常困难。美国的医疗保健研究与质量管理局（前身为医疗政策与研究管理局， AHCPR）制定了一套临床戒烟指南，帮助尼古丁依赖患者和医务人员更好地完成戒烟治疗。指南的六项主要内容如下：

1.医师必须为每位患者记录烟草使用情况。

2.每位吸烟患者都应当接受一到两种有效的戒烟治疗。

3.每位吸烟患者都应当接受至少一种有效的简短戒烟干预。

4.干预手段强度越高越有效，能够产生长期的戒断效果，这也反映了干预手段和结果间存在与剂量相关的关系。

5.以下三种治疗元素已被认定是对戒烟非常有效的，其中的一种或多种应该被纳入到戒烟治疗中：

a.尼古丁替代治疗（如尼古丁贴片或尼古丁口香糖）或其他有证据证明的药物戒烟疗法（如伐尼克兰或安非他酮）。

b.医师提供的社会支持，包括鼓励和协助等。

c.技能培训及帮助（传授戒烟技巧等）。

6.为了提高效率，医疗系统需要进行机构层面的改革，以方便系统地识别吸烟者，并在患者每次到医疗机构治疗时都能接受相应干预。

戒烟的药物疗法

许多戒烟的药物疗法，如尼古丁替代治疗（尼古丁口香糖、贴片、喷剂、锭剂、吸入器等）和其他药物疗法（如伐尼克兰或安非他酮），对于增加戒烟成功率都优于安慰剂，且有统计学上的显著意义。根据110项随机试验的整合分析，尼古丁替代治疗不管是单独使用还是与其他治疗合用，在治疗后六个月可以显著增加戒烟成功率，优于安慰剂（相对风险1.58；95%置信区间1.50-1.66）。而在戒烟指南出版后，也有新的证据证明药物治疗的疗效。治疗的选择应该根据各种因素，包括既往经验、偏好和药物可能的副反应等，进行个体化制定。

人口水平的干预

除了针对个人的戒烟工作外，也有许多在社区、州和全国级别的控烟策略已经证明能够降低烟草流行度。包括以下策略：

1.减少未成年人接触烟草制品的渠道。

2.与媒体合作，在学校传播有效的防烟课程。

3.提高税率，从而增加烟草产品的成本。

4.把烟草产业的税收用于资助社区级别的干预活动，包括使用大众媒体等。

5.通过医疗卫生组织，提供有效的戒烟策略。

6.采取无烟法规和政策。

工作场所无烟化的立法

对超过50项研究的回顾发现，工作场所无烟化的立法能减少二手烟暴露，不论测量的是暴露时间（减少71%-100%）还是暴露于二手烟的人群（降低22%-85%），，其中酒店服务业工作人员的暴露降低幅度很大。研究也一致发现无烟化立法与空气中尼古丁、灰尘、苯和颗粒物的浓度有负相关，且有统计学意义的显著。有25项研究使用了健康指标作为报告的结果，这些指标包括呼吸系统、感觉症状以及住院治疗等。研究一致发现无烟立法会减少心血管事件住院例数。也有证据显示立法可以降低吸烟的流行度；例如，其中一项研究发现，某县在实行无烟立法后，吸烟流行度下降了32%，而附近另外一个没有实行无烟立法的县则只下降了2.8%。

在工作场所的致癌物暴露预防

工作场所的致癌物暴露，包括石棉、砷、镍和铬等，是继吸烟和二手烟暴露之后最重要的增加肺癌负担的原因。共有9%-15%的肺癌死亡是因为工作场所致癌物暴露导致的。减少或消除在工作场所的已知致癌物暴露，预计能够降低肺癌的风险。在已经采取措施保护工人免受致癌物暴露的国家（如美国）中，因致癌物暴露导致的肺癌负担正在减轻。

与增加肺癌风险相关的干预手段

吸烟者补充β-胡萝卜素

美国国家癌症研究所的α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防试验（ATBC）最初在1994年发表。试验入组了29133名芬兰藉长期吸烟的男性，年龄在50~69岁之间。试验采用2 x 2的析因设计，其中一个因素为α-生育酚（50毫克/天）或β-胡萝卜素（20毫克/天）。受试者被随机分配至以下四组，历时5-8年：仅用β-胡萝卜素，仅用α-生育酚，β-胡萝卜素加α-生育酚，以及安慰剂。服用β-胡萝卜素的受试者（单独使用或与α-生育酚合用）患肺癌的风险更高（RR 1.18；95%置信区间1.03-1.36），且死亡率也更高（RR 1.08；95%置信区间1.01-1.16）。该效应可能与受试者吸烟更多（超过每天一包）或摄入酒精（至少每天饮酒一次）有关。补充α-生育酚不会对肺癌风险产生影响（RR 0.99；95%置信区间0.87-1.13）。

1996年，美国β-胡萝卜素与视黄醇效力试验（CARET）的结果发表。这项多中心试验共有18，314名受试者参与，包括吸烟者、曾吸烟者以及有石棉暴露的工人。他们被随机分配到β-胡萝卜素（比ATBC剂量大，为30毫克/天）加棕榈酸视黄酯（25000国际单位/天）组或安慰剂组。主要终点是肺癌发病。试验被数据监测委员会（Data Monitoring Committee）和国家癌症研究所（NCI）提前终止，因为试验结果确认了此前ATBC的结果，即与安慰剂相比，β-胡萝卜素会对受试者造成伤害，包括肺癌发病率升高（RR1.28；95%置信区间1.04-1.57）和死亡率升高（RR1.17；95%置信区间1.03-1.33）。在该试验终止后进行的随访研究中，这些有害效应随时间推移有所减轻。六年后随访发现，肺癌发病率的相对风险率下降为1.12（95%置信区间0.97-1.31），死亡的相对风险率降至1.08（95%置信区间0.99-1.71）。而在干预后的研究阶段，通过分组分析发现女性在两项指标上的相对风险率均比男性更大；如果此观察可靠且该结果确实存在，那么原因还有待明确。

ATBC和CARET 两项研究入组了47000多名受试者，研究发现药理学剂量的β-胡萝卜素对于严重吸烟者来说是与肺癌的风险呈正相关的。但该效应的机制还不明确。而在ATBC研究中的中等程度吸烟者（少于每天一包）以及CARET研究中的已戒烟者中，该效应并不存在。而其他研究的证据，如医生健康研究（PHS），则显示β-胡萝卜素也不会增加非吸烟者的肺癌风险。而随后对以往的试验和队列研究的分析则发现，曾经发现的血清中较高浓度β-胡萝卜素表现出的有利效果，可能是由于受试者食用了更多的水果与蔬菜。以上的发现显示了随机对照试验对于确认流行病学研究结果的重要性。

有足够证据证明并不能降低肺癌风险的干预手段

化学预防

有研究探索了化学预防制剂是否能够预防肺部癌症的发生发展。化学预防是指使用特定的天然或合成化学制剂，在发生侵袭性癌症之前，逆转、抑制或预防癌变。到目前为止，检验过预防肺癌效果的化学预防制剂均是微量元素，如β-胡萝卜素和维生素E等。

非吸烟者补充β-胡萝卜素

有两项随机对照试验研究了β-胡萝卜素在没有特殊肺癌风险的人群中的作用。PHS研究的目的是研究β-胡萝卜素和阿司匹林在癌症和心血管疾病中的作用。该研究是随机、双盲、安慰剂对照的试验，从1982年开始进行，涉及22，071名男性医师，年龄在40-84岁之间。在为期12年的随访后，发现对于现吸烟者（占11%）和曾吸烟者（占39%），β-胡萝卜素与癌症总体风险（RR 0.98）或肺癌风险均没有相关性。

而在女性健康研究（WHS）中，约有40000名女性医务工作者被随机分配到隔日使用50毫克β-胡萝卜素组和安慰剂对照组。在平均2.1年的β-胡萝卜素暴露和之后两年的随访后，没有证据显示β-胡萝卜素是肺癌的保护因素，β-胡萝卜素组的肺癌病例（30例）多于安慰剂组（21例）。严格的随机安慰剂对照试验提供了强力的证据，显示补充β-胡萝卜素并不能减少非高危人群的肺癌风险。

补充维生素E

心脏转归预防评估（HOPE）试验始于1993年，并且一直持续到2003年的HOPE的随访转归报告（HOPE-TOO）。这项研究是随机、安慰剂对照试验，参与者为55岁或以上的血管疾病或糖尿病的患者。受试者被随机分配到400国际单位的维生素E组或安慰剂组。在平均七年的随访中，随机分配的维生素E组癌症发病率（1.4%）显著低于安慰剂对照组（2.0%）（RR 0.72；95%置信区间0.53-0.98）。然而，HOPE-TOO研究中补充维生素E对于肺癌的保护性相关性需要由其他随机试验结果结合，而进行解释。在ATBC研究中，补充α-生育酚对于肺癌没有影响（RR 0.99；95%置信区间0.87-1.13）；在WHS研究中，40000名女性医务工作者隔天服用600国际单位的维生素E，但是并没有证据显示这一干预对肺癌有保护作用（RR 1.09；95%置信区间0.83-1.44）。而医学研究委员会及英国心脏基金会进行的心脏保护研究（HPS），是一项随机、安慰剂对照的试验，检验补充抗氧化维生素（如维生素E、维生素C和β胡萝卜素）对于冠状动脉疾病、其他动脉阻塞病或糖尿病的影响。试验涉及20536名英国成年人，从1994年即开始招募参与者，2001年的随访结果发现，维生素组的参与者患肺癌的比例略高于安慰剂组（分别为1.6%和1.4%）。

将ATBC、HPS和HOPE-TOO研究中关于维生素E的结果结合起来分析，发现总体的 比值比（OR）为0.97（95%的置信区间为0.87-1.08），而如果加上WHS研究中的结果，二者的相关关系则更趋近于完全无关。因此，各研究整合而得的证据一致显示补充维生素E对于肺癌的风险没有影响。