难治靶点，罕见靶点，新靶点一网打尽，下一个突破性药物或许就在这里

最近在波士顿举行的第31届国际分子靶标与癌症治疗大会上，报道了KRAS突变、NRG1融合、MTAP/ CDKN2A基因缺失以及抗奥希替尼耐药的最新靶向药，这些药物已经开展或即将开展临床试验，初步数据令人鼓舞，在不久的将来非小细胞肺癌治疗又可能出现重大突破。 KRAS突变 MRTX849，治疗KRAS G12C突变，疾病控制率100% MRTX849是美国生物技术公司Mirati开发的口服KRAS G12C突变靶向药。 大会报道了MRTX849的I/II期临床研究初步数据，在可评估疗效的6例非小细胞肺癌患者中，3例疗效评估为部分缓解，即肿瘤缩小至少30%，客观缓解率50%，其余患者的肿瘤都有所缩小，疾病控制率100%。 所有6例非小细胞肺癌患者服用MRTX849的剂量为600毫克一日两次，为研究中的最高剂量。 蓝色为非小细胞肺癌患者，可见所有非小细胞肺癌患者的肿瘤都有所小缩小。 MRTX849疗效持久，所有6例非小细胞肺癌患者的持续治疗时间都超过6个月，治疗时间最长达38.6个月，仍在继续MRTX849治疗。 黄色为非小细胞肺癌，箭头表示患者仍在接受MRTX849治疗。 安全性方面，接受MRTX849的最常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、谷草转氨酶升高等，且不良反应大多温和可控。 可见3级不良反应很少。 泛KRAS靶向药——BI 1701963，最难靶点或将攻克 BI 1701963是德国勃林格殷格翰公司开发的口服KRAS/SOS1靶向药。 大会报道的BI 1701963临床前研究显示BI 1701963可抑制各种KARS突变肿瘤细胞增殖，不仅限于KRAS G12、G13突变，而且与MEK抑制剂联合可进一步提高疗效。 目前准备开展BI 1701963单药或联合MEK抑制剂曲美替尼治疗晚期KRAS突变实体瘤的I期临床研究，计划招募140例患者，登记号为NCT04111458。 NRG1融合 HER2/HER3单抗MCLA-128治疗NRG1融合实体瘤 NRG1融合在实体瘤中罕见，但在浸润性黏液肺腺癌中比例可达31%，先前我们报道过这类患者接受阿法替尼治疗有获益，提示HER2\HER3抑制剂或能治疗这类患者。 大会报道了MCLA-128（Zenocutuzumab）治疗NRG1融合癌细胞的临床前数据以及治疗NRG1融合实体瘤患者的病例。 细胞研究显示MCL-128可有效抑制NRG1融合肿瘤细胞增殖，而且抑制力强于其他HER2单抗。 MCLA-128与其他HER2单抗相比，MCLA-128抑制肿瘤细胞效果更好，而且所需要的药物浓度更低。 大会报道了3例接受MCLA-128治疗的NRG1融合实体瘤患者，其中1例为非小细胞肺癌。 MCLA-128的剂量为750mg，每两周静脉滴注一次，耐受性好，3-4级不良反应发生率<5%，而且没有心脏毒性和严重的胃肠道或皮肤毒性。 所有患者仍在接受治疗，胰腺导管腺癌患者治疗了6个月以上，非小细胞肺癌患者治疗2个月以上。 大会报道的非小细胞肺癌病例是54岁男性，为CD74-NRG1融合，有脑转移，患者先前接受过包括阿法替尼在内的6个全身性治疗方案，并耐药进展。 患者接受MCLA-128治疗8周后肿瘤缩小了33%，脑部肿瘤也有缩小，治疗16周肿瘤缩小41%。 接受MCLA-128治疗的NRG1融合非小细胞肺癌病例，治疗时间超过16周，患者先前接受阿法替尼治疗时间也持续了约3个月。 目前，一项针对NRG1融合阳性癌症的全球性，多中心的2期篮子研究正在招募患者，研究登记号为NCT02912949，亚洲的入组地点包括韩国、新加坡和台湾。 新靶点MTAP/ CDKN2A基因缺失 MTAP基因纯合子缺失发生在约15％的人类恶性肿瘤中，MTAP基因纯合子缺失通常伴有CDKN2A基因纯合子缺失。 MTAP缺失的肿瘤细胞代谢异于正常细胞，AG-270通过影响MTAP缺失肿瘤细胞代谢发挥抗肿瘤作用。 大会报道了AG-270的I期临床研究初步结果，研究纳入39例MTAP缺失或CDKN2A缺失的多线治疗耐药的晚期实体瘤患者，包括10%的非小细胞肺癌患者。 研究确定AMG-270的最大耐受剂量为每天一次200 mg，口服。最常见的治疗相关的3级或以上不良反应为胆红素可逆性升高（10％），以及血小板计数可逆性减少（8％）。 三例患者（每天100 mg一次，每天150 mg一次和每天200 mg两次）出现全身性红斑疹。1例在AG-270停药后不到1周就缓解了，2例降低剂量后继续接受治疗。 对于每天两次200 mg治疗的患者，6例中的2例出现了可逆的急性肝损伤，表现为无症状3级和4级丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶，碱性磷酸酶和总胆红素升高，口服类固醇的门诊治疗可完全缓解肝酶升高。6例患者中有2例出现了3级和4级血小板减少症。 疗效方面，1例高级别肺神经内分泌肿瘤患者部分缓解，剂量为200mg，每天一次。另有2例患者病情稳定超过6个月。 目前正在进行AG-270联合多西他赛二线治疗MTAP缺失非小细胞肺癌的临床研究，计划招募40例患者，登记号NCT03435250。 SHP2抑制剂IACS-13909，抗奥希替尼耐药新思路 SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）是一种介导多个RTK信号传导的磷酸酶，是MAPK通路完全激活所必需的。IACS-13909-一种SHP2的特异性和强效变构抑制剂，可抑制RTK / MAPK途径的信号传导。 大会报道在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌模型中，IACS-13909单药或与奥希替尼联合均可有效降低体内和体外肿瘤细胞的增殖，预计2020年初将开展首个IACD-13909的人体研究。