肿瘤进展不可怕，多种手段解决耐药难题

RET基因融合在非小细胞肺癌中的发生概率约1-2%，2021年，RET抑制剂pralsetinib（普拉替尼）在国内上市，打破了该患者人群无靶向药可用的空白，凭借不俗的疗效，成为抗癌界的明星药物。

在获批前，我们就有患者前往国外幸运地参加了RET靶向药的临床试验，超前使用了新药，取得了不错的疗效。

普拉替尼疗效不俗

普拉替尼，又称BLU-667，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者。根据2022年ESMO最新披露的临床研究数据显示，在既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者中，普拉替尼治疗的ORR达63.1%，中位随访29.3个月时，中位DOR达到38.8个月。治疗铂类经治NSCLC患者中位OS达44.3个月。初治NSCLC患者一线应用普拉替尼的ORR（客观缓解率）高达79.7%，中位OS尚未达到。

RET靶向药会耐药吗？

RET靶向药疗效不俗，但是也会不可避免的出现耐药。

靶向药主要针对癌细胞的特定靶点，精准阻断癌细胞的通路，从而阻止癌细胞的生长，直至死亡。而癌细胞比较狡猾，一条路受阻时，会寻找其他通路，从而出现疾病进展，即靶向药耐药。

RET靶向药耐药后有哪些治疗手段？

靶向治疗后出现肿瘤进展后的治疗方法主要根据肿瘤进展的程度和耐药机制等因素综合考虑。

关于RET靶向药耐药机制研究尚不清楚，根据已有研究第一种是基于RET靶点变异，发生比例10%-20%，第二种是旁路激活如MET相关的耐药机制，可能出现MET基因的扩增导致耐药，目前大部分耐药机制尚不明确。

我们需要搞清楚耐药机制，如果耐药机制能够用靶向药处理，可以继续选择靶向药治疗，如果出现G810X这些位点的突变可以考虑参与RET/SRC双靶点抑制剂TPX-0046的临床试验，目前在美国、韩国开展。除此之外，如果出现MET突变可以考虑MET抑制剂治疗，但大部分无法通过靶向药来克服耐药，这部分患者我们可以考虑采用全身系统的治疗方法，比如化疗/抗血管生成药物或者免疫治疗等解决耐药问题。

对于只有原发肿瘤缓慢增大的患者（缓慢进展），继续使用现有的靶向药，或者考虑靶向药+化疗的联合使用。

对于局部进展的患者，可以考虑采用立体定向放疗、介入消融甚至是手术治疗的方式处理，而假如出现了颅内进展，还可以在上述手段的基础上，考虑全脑放疗。

对于快速进展的患者，可与考虑停用靶向药转为化疗，并对转移病灶进行对症治疗。

如何正确看待RET靶向药耐药？

一直焦虑于耐药问题并不会对患者的治疗结果产生正面影响，反而加重患者和家属的心理负担。配合医生，规律服药，不擅自减量/停药，及时监测管理治疗中的不良反应，做好定期复查随访并针对产生的问题和医生开展沟通更为重要，用客观平常的心态看待耐药问题，有助于提高生存质量。

RET作为罕见靶点，从无靶向药可用，到靶向药获批上市，医疗的每一步前进都让人欣喜，意味着更多生的希望，希望每位遭遇肿瘤患者的家庭放下焦虑，积极拥抱生命。

参考资料

[1]FDA官网2020年9月4日发布的《FDA approves pralsetinib for lung cancer with RET gene fusions》，原文链接：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pralsetinib-lung-cancer-ret-gene-fusions

[2]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214701s000lbl.pdf

[3]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213246s002lbl.pdf

[4]Lin JJ, Liu SV,McCoach CE, et al. Mechanisms of resistance to selective RET tyrosine kinaseinhibitors in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020Dec;31(12):1725-1733. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.015. Epub 2020 Sep 29.PMID: 33007380.

[5]Lin JJ, Gainor JF.An early look at selective RET inhibitor resistance: new challenges andopportunities. Br J Cancer. 2021 May;124(11):1757-1758. doi:10.1038/s41416-021-01344-7. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33758332; PMCID:PMC8144197.

[6]Turning PointTherapeutics官网2021年4月5日发布的《Turning Point Therapeutics Announces Initial Clinical Data From Phase 1/2SWORD-1 Study of RET Inhibitor TPX-0046》，原文链接：https://www.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-initial-clinical-data-phase

[7]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161391

[8]ascopubs网站发布的《BOS172738, a highly potent and selective RETinhibitor, for the treatment of RET-altered tumors including RET-fusion+ NSCLCand RET-mutant MTC: Phase 1 study results.》，原文链接：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3008

[9]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03780517

[10]Fancelli S,Caliman E, Mazzoni F, et al. Chasing the Target: New Phenomena of Resistance toNovel Selective RET Inhibitors in Lung Cancer. Updated Evidence and FuturePerspectives. Cancers (Basel). 2021 Mar 4;13(5):1091. doi:10.3390/cancers13051091. PMID: 33806299; PMCID: PMC7961559.