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除了PD-L1免疫表达,这些免疫预测指标也有重要意义!

发布于2022-01-14免疫治疗 4388

免疫治疗自20世纪90年代问世以来,在癌症治疗领域取得了突破性进展,美国食品药品监督管理局(FDA)与中国国家药品监督管理局(NMPA)相继于2015年和2018年批准头个免疫检查点抑制剂(ICIs)用于肺癌治疗。

免疫治疗在肺癌治疗领域的应用逐步普及,国内也有十余款免疫药物相继获批用于肺癌治疗,大家耳熟能详的就是PD-1/PD-L1单抗。

什么是PD-1和PD-L1?

正常情况下,机体免疫监视功能可识别并清除癌变的细胞,但肿瘤细胞有多种方法逃避免疫系统监视,最终导致肿瘤的发生和发展。

T淋巴细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制。肿瘤细胞除了表达可被免疫系统识别的某些特殊抗原,还可表达多种免疫抑制性配体,如PD-L1(程序性死亡受体-配体1),PD-L1与T细胞表达的抑制性受体程序性死亡分子-1( PD-1)等相结合,使T细胞失去攻击癌细胞的能力。

图源:Padmanee Sharma,CELL,2017

PD-(L)1抑制剂的抗肿瘤作用原理就是阻止PD-1与PD-L1结合,从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能。

由于PD-(L)1抑制剂的抗肿瘤疗效具有广谱性,适应证比较广泛,临床上不少肿瘤患者可以从中获益。然而,并不是所有肺癌患者都适用于免疫治疗,在进行免疫治疗前还需检测影响免疫预后的生物标志物,进行综合评判。

PD-L1表达水平

目前认为,肿瘤组织PD -L1表达是PD -(L)1抑制剂治疗前选择优势人群标准的生物标志物。KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的驱动基因阴性的晚期NSCLC人群中,一线治疗效果优于化疗。KEYNOTE-042研究显示帕博利珠单抗能显著改善PD-L1 TPS≥1% NSCLC患者的中位总生存期(mOS)。IMpower110和EmpowerLung 1研究也显示了类似的结果,这四项临床研究均证实了PD-L1表达水平与免疫治疗疗效的相关性。CheckMate 057研究对比了纳武利尤单抗单药与多西他赛二线治疗NSCLC的疗效,无论PD-L1的表达水平,免疫治疗相较于化疗均能获益,但在PD-L1低表达或不可检测的患者中,未观察到相似的总生存期(OS)获益。因此PD-L1是晚期NSCLC的免疫治疗疗效预测的生物标志物之一,NCCN及CSCO指南推荐PD-L1检测结果可以作为伴随诊断指导晚期NSCLC患者一线接受免疫治疗。然而,PD-1/PD-L1通路只是肿瘤免疫逃避机制的一部分,肿瘤细胞尚可通过其他机制抵抗免疫系统的杀伤。

PD-L1的表达具有异质性,肿瘤多发转移患者的不同器官、同一器官的不同癌灶、同一肿瘤的不同部位都可能存在PD-L1表达异质性,因此,在一个时间点获取的部分肿瘤组织并不能全面反映患者PD-L1的表达水平,还需要辅助一些其他免疫相关指标。

T淋巴细胞活化的肿瘤微环境

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)指浸润在肿瘤组织中的单个核免疫细胞。由TIL介导的抗肿瘤免疫会驱使肿瘤细胞上调自身和肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达,抑制免疫反应,这一过程被称为肿瘤的适应性免疫抵抗。

Dong等发现EGFR基因突变的NSCLC患者肿瘤微环境中缺乏CD8+ TIL,相关基因CD8A表达下调,免疫反应被抑制,对PD-1抑制剂治疗反应不如EGFR野生型患者。通过调节TIL的密度或相关基因的表达可能有助于改善患者对PD-1抑制剂的敏感性。

错配修复和微卫星

大量研究证实错配修复缺陷(dMMR)和微卫星高度不稳定(MSI-H)对预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应有一定价值。在结直肠癌和NSCLC患者中均发现,伴有MSI-H或高TMB的患者接受PD-1抑制剂治疗后疗效更佳。

基于前期临床试验结果,2017年5月24日,美国FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗伴有MSI-H或dMMR的无法手术患者或转移性实体瘤患者,这是头个依据生物标志物划分适应证的抗肿瘤免疫疗法。

值得注意的是,dMMR/MSI-H在肺癌中的发生率很低,故其对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需进一步验证。

肿瘤突变负荷(TMB)

TMB一般指特定肿瘤基因组区域内每兆碱基对(Mb)中体细胞非同义突变的个数。部分临床研究表明,肿瘤组织或血液中TMB水平与免疫治疗疗效存在相关性。

CheckMate 026探索性分析提示高TMB患者可从免疫治疗中获益。KEY NOTE-158研究评估泛实体瘤患者中TMB高(TMB-H)与帕博利珠单抗疗效的关系,TMB-H患者ORR达29%,非TMB-H仅6%。

2020年6月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了帕博利珠单抗单药治疗肿瘤突变负荷高(TMB -H)且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者,同时也批准FoundationOne CDx作为治疗的伴随诊断。

一项Ⅲ期临床试验对比了纳武单克隆抗体联合CTLA-4抑制剂治疗与化学治疗对晚期NSCLC的疗效,发现对于伴有高TMB的患者,联合免疫治疗组的无进展生存期较化学治疗组更长。

尽管高TMB可以预测PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的疗效,但CTLA-4抑制剂在我国目前尚未获批肺癌适应症,因此,对于PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗的晚期NSCLC或SCLC患者是否接受TMB检测不做推荐。

尽管未达成广泛共识,在临床实践中,肿瘤医师在实施免疫治疗前,TMB水平被作为重要参考指标之一。对拟实施抗PD-1/PD-L1免疫治疗的NSCLC患者,可选择进行TMB检测。如组织标本不足,利用ctDNA检测bTMB潜在可行。

其他标志物

另外,其他一些生物标志物,如KRAS、STK11、KEAP1等基因以及DNA应答通路(DDR)基因变异对免疫治疗疗效的预测价值目前仍在探索之中。

综上所述,PD-L1表达水平、TIL、dMMR和MSI-H、TMB等从不同方面影响着PD-1/PD-L1抑制剂对肿瘤的疗效,各因素之间相互关联,联合应用多个疗效预测指标进行综合解读,更有助于筛选出获益人群。、

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