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EGFR靶向药联合PD1,肺癌患者无疾病进展生存期翻倍!

发布于2019-01-10免疫治疗 1036

PD1近几年在肺癌治疗中崛起,其适用人群广,获益长期有效。在EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中,靶向药(TKI)占了最主要地位。有人设想,将PD1与TKI联合治疗,是否可达到最佳疗效。但数个临床研究却打破这种强强联合的幻想,数据说明PD1不但对EGFR突变的疗效更低,联合TKI也无法达到太好的效果,并且放大毒副作用,PD1能否用于EGFR阳性患者变成了众人顾虑。

其实,并不是所有临床数据都那么负面,小编今天给大家分享几个PD1联合EGFR-TKI治疗的试验,供大家参考用药抉择。

(上图为PD1联合EGFR-TKI治疗的多项试验)

0Keynote021:Keytruda联合特罗凯一线治疗可翻倍PFS!患者可耐受。

该I/II期、多中心试验中,队列E及F观察了PD1联合EGFR靶向药(TKI)一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者,两队列给药分别为Keytruda(pembrolizumab,K药)2mg/kg每3周+厄洛替尼(特罗凯)150mg或吉非替尼(易瑞沙)250mg每日。队列E及F各纳入12及7例患者。两组的有效率分别为41.7%(特罗凯)及14.3%(易瑞沙)。在K药+特罗凯组中PDL1水平≥50%的所有患者都达到PR(部分缓解)。

让人惊讶的是,K药+特罗凯一线治疗的中位PFS居然高达19.5个月!完胜1代EGFR-TKI单药一线治疗的PFS(只有9-12个月),甚至超过了三代EGFR-TKI奥希替尼的18.9个月。不过,K药+易瑞沙中位PFS只有1.4m,并不理想。两组的中位OS分别为未达到(特罗凯)及13个月(易瑞沙组)。

上表总结,无论是ORR、PFS或OS,K药联合特罗凯都比易瑞沙组的疗效更好,说明K药联合特罗凯能让患者获益更多。

安全性方面,两组均无发生5级不良反应(AEs)。K药+特罗凯的耐受性尚可,但K药+易瑞沙组因严重肝毒性而在7个病人入组后停止招募。K药+特罗凯最常见的AEs为皮疹和腹泻,≥3级皮疹有2例;另一组最常见AEs为肝转氨酶(ALT/AST)升高及腹泻,4例患者因转氨酶升高而永久停止治疗。

CheckMate012: O药联合特罗凯二线治疗可长期获益

该I期试验分析了Opdivo(nivolumab,O药)联合特罗凯治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的临床疗效。共纳入21例患者,其中20例既往用过特罗凯治疗(无化疗),均因PD而停用,另1例为初治患者。20例经治患者的ORR(客观有效率)为15%,疾病控制率(DCR)为65%。中位PFS为5.1个月,中位OS为18.7个月。

无论患者T790M表达如何,都有观察到疗效。初治的那1例患者为L858R及S768I共突变,PDL1表达为65%,在O药+特罗凯治疗2.2个月后达到PR,随后在27个月达到CR,至数据截取时仍存活,疗效令人满意。所有患者的治疗过程及应答见下表,截止2017年12月1日,所有存活的8例患者生存期都达到5年以上!联合治疗的临床获益可观且持久。

安全性方面,所有患者都出现至少一种治疗相关性AEs,但大多为1-2级,无4-5级AEs被报道。最常见的AEs包括皮疹(48%),疲乏(29%),甲沟炎(29%)等等。24%(5例)患者出现3级AEs,包括肝转氨酶升高、腹泻、体重下降,10%(2例)患者因不良反应停止用药。

其他有效试验

另一1b期试验用易瑞沙联合或序贯durvalumab10mg/kg治疗,10例初治患者的耐受性尚可,3/4级不良反应为ALT/AST升高,通过药物减量及激素可控制。患者联合治疗的ORR为778%,序贯治疗的ORR为80%。

另一1b期试验纳入28例患者,使用atezolizumab1200mg联合厄洛替尼150mg治疗,所有不良反应均可控,耐受性良好,无ILD被报道。试验ORR为75%。

小结

Keynote021表明,PD1联合1代EGFR-TKI特罗凯一线治疗EGFR突变患者居然可让PFS延长整整一倍!且患者耐受性尚可。与易瑞沙相比,特罗凯与PD1联用临床获益更多。另外,Checkmate021中也看到O药联合特罗凯在二线治疗同样也能起到不错的疗效,并且持久获益。

数据证实,PD1联合特罗凯可能是个临床可行的方案,无论一线或二线治疗的疗效都不差。但基于目前研究样本较小,仍需进一步研究来证实。并且,也有一些PD1+TKI的临床结果并不那么理想,以下小编例举一二,以供对比。

TATTON研究:患者耐受性欠佳,免疫联合TKI可行性待定

TATTON试验为Ib期,评估durvalumab(PDL1单抗)联合奥希替尼(AZD9291)治疗EGFR阳性NSCLC的疗效。共有23例经EGFR-TKI治疗及11例初治的患者接受奥希替尼80mg/日联合durvalumab 3mg/kg或10mg/kg治疗,按经治/初治分为A及B组。其中10例经治患者接受3mg/kg剂量,其余24例(13例经治及11例初治)接受10mg/kg。经治患者的ORR为67%(T790M阳性)及21%(T790M阴性),初治患者ORR为70%。

虽然有效率还不错,但安全性并不那么乐观。入组患者有34%(13例)出现间质性肺炎(ILD),其中5例为≥3级ILD,大部分ILD患者都用激素控制并停药。ILD发生中位时间为治疗后69天。考虑到既往数据奥希替尼出现ILD只有2-3%,durva只有不到2%,且高发ILD的原因不明,TATTON研究的往后招募都被终止。与其同期进行的另一III期奥希替尼+durva试验也被停止。

总结

综上,大部分研究都提示PD1联合EGFR-TKI能一定的提高临床ORR,延长PFS,且获益持久。但同时不可忽视的也有其成倍放大的不良反应,尤其是间质性肺炎的发生。或许,免疫标志物PDL1高表达患者可做联药治疗,tmb高表达/抽烟患者(一般抽烟患者tmb表达更高)也可能是联合治疗的获益人群。不过话说回来,目前还缺乏可靠的临床数据支撑,因此想尝试联药治疗的患者仍需三思而行、谨慎观察用药反应,以避免AEs带来不必要的麻烦。

来源:肺癌康复圈

    
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